原发灶不明肿瘤（carcinoma of unknown primary, CUP）即为经组织病理学确诊，但通过标准评估手段和影像学检查无法明确原发灶部位的转移性肿瘤。

CUP约占所有恶性肿瘤的3%~5%，好发于肺、淋巴结、骨骼、肝脏、纵膈、腹腔等部位，其诊治难点就在于肿瘤原发部位不明、病理组织类型多样和化疗的疗效欠佳。、

本文将基于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会发布的《原发灶不明肿瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》，整理总结CUP的治疗策略与建议，仅供学习参考。

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▲《原发灶不明肿瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》首页截图

根据临床病理特征和预后情况，CUP可分为有利风险CUP（预后良好亚型）和不利风险CUP（预后不良亚型）。

1、有利风险CUP的治疗建议

有利风险CUP是指那些即使未发现原发肿瘤，临床和病理评估也强烈提示有特定起源部位的CUP患者，即预后良好亚型CUP。

除了单部位和寡转移性CUP，有利风险CUP与部分已知原发肿瘤有明显的相似之处。通常建议这些患者接受针对假定原发部位的特异性治疗，因为与绝大多数被归为“不利风险”的CUP患者相比，这与更好预后相关。

大约20%的患者属于有利风险CUP亚型之一，ESMO临床实践指南建议，应识别以下有利风险CUP：

1）适合局部消融治疗的单一转移或寡转移性疾病（单部位或寡转移性CUP）

2）女性孤立性腋窝淋巴结转移（乳房样CUP）

3）女性浆液性乳头状腺癌腹膜癌（卵巢样CUP）

4）累及非锁骨上颈部淋巴结的鳞状细胞癌（头颈部样CUP）

5）男性有成骨细胞转移和/或IHC或血清PSA表达（前列腺样CUP）

6）伴有结直肠免疫组化（CK7 阴性、CK20 阳性、CDX2阳性）或分子特征（结肠样CUP）的腺癌

7）具有肾细胞组织学和免疫组织化学特征的癌（肾样CUP）

▲ESMO临床实践指南：有利风险CUP治疗建议

2、不利风险CUP的治疗建议

对于“不利风险”的CUP患者，即预后不良亚型CUP，目前NCCN指南和ESMO指南均推荐以铂类、紫杉类和吉西他滨为基础的经验性化疗或参加临床试验。

不同化疗方案的客观缓解率（ORR）在10%~50%之间，中位OS为4~13个月之间。多药联合治疗能提高ORR，但OS并无显著延长。

ESMO指南建议，ECOG PS 0~1分且乳酸脱氢酶（LDH）正常的患者接受双药联合化疗，而ECOG PS≥2分或LDH高于正常上限的患者中位生存时间仅为4个月，需要去权衡选择化疗能否延长患者生存和改善生活质量。

ECOG：Eastern Cooperative Oncology Group（东部肿瘤协作组）

PS：performance status（体能状态）

NCCN指南也建议PS 1~2分的有症状患者或PS 0分的无症状患者考虑化疗。

目前尚无化疗改善原发灶不明脑转移瘤患者生存和缓解其症状的证据，英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）不建议有脑转移的CUP患者接受化疗。

根据美国癌症监测、流行病学和结果数据库的分析结果显示，CUP的发病率呈逐年下降趋势，但是CUP患者的中位OS并没有改善。

鉴于此，目前对于大多数预后不良亚型的CUP患者，尤其是伴多发转移、脑转移、LDH高于正常上限或ECOG PS>2分的患者，治疗目标应以控制症状和改善生活质量为主，选择化疗需要慎重。

▲ESMO临床实践指南：不利风险CUP治疗建议

3、CUP治疗新策略与ESMO推荐

随着免疫组织化学检测技术、分子检测技术的发展，也为CUP的治疗带来了一些新策略，主要体现在基于预测原发灶部位的特异性治疗，以及免疫治疗和靶向治疗方面。

• 基于预测原发灶部位的特异性治疗

免疫组织化学检测技术的发展以及基于分子生物学特征预测原发部位模型的开发提高了CUP溯源的可行性和准确性，但仍然缺乏诊断的金标准。

基于1550基因微阵列的组织溯源工具，预测574例标本15个起源组织的灵敏度为87.8%，特异度为99.4%，已被美国食品和药品管理局（FDA）获批用于CUP原发部位的检测。

基于92基因的逆转录聚合酶链式反应平台，在119例肿瘤样本的验证集中对32个不同来源的肿瘤进行分类的总体成功率为87%。

新的检测工具显著提高了预测CUP原发灶的准确性，但明确肿瘤组织起源能否进一步优化治疗方案和延长生存时间尚未在CUP中证实。

现有获批用于检测原发灶的产品及其他检测手段因大多数研究缺乏CUP真实原发部位的信息，导致无法判断预测结果的准确性，而且，纳入的大部分是预后不良亚组的患者，对化疗敏感性较差，而这部分患者基于预测部位选择的治疗方案以化疗为主，极少数选择靶向治疗和免疫治疗，很难进一步改善患者的疗效和预后。

目前基于基因表达谱、基因突变及DNA甲基化等检测方法的应用更侧重于确立起源组织，而不是为患者制定个体化的治疗策略和带来更好的生存结局。

因此，NCCN、ESMO、NICE等指南不推荐基因表达谱检测作为CUP患者的常规检查，尤其是对于非上皮性恶性肿瘤，如淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤和生殖细胞肿瘤，原发部位对全身治疗决策的影响很小。

•  免疫治疗

2017年 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗是全球首个获批用于不考虑组织来源的抗肿瘤药物。帕博利珠单抗在结直肠癌和其他实体瘤中均取得良好的疗效，被批准用于微卫星高度不稳定（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的二线治疗。

2020年FDA加速审批帕博利珠单抗单药用于治疗既往治疗后进展且无可替代治疗方案、肿瘤突变负荷≥10个突变/百万碱基的晚期实体瘤患者。

帕博利珠单抗在晚期罕见肿瘤的Ⅱ期临床研究中观察到良好的抗肿瘤活性，其中22例CUP患者接受至少1个疗程帕博利珠单抗治疗，27周的无进展生存率为33%，ORR为23%，临床获益率为54%。

帕博利珠单抗联合铂类化疗方案在CUP个案报道中也取得很好的疗效。NivoCUP研究是一项评估纳武利尤单抗治疗预后不良亚型CUP疗效的多中心Ⅱ期临床试验，结果显示，先前接受过化疗的CUP患者ORR为22.2%，中位OS达到15.9个月，研究达到了主要研究终点。在 PD-L1 高表达、肿瘤突变负荷高以及MSI-H的亚组中疗效更佳。这说明CUP是免疫热肿瘤，而且具有预测免疫疗效的生物标志物，能识别出免疫治疗获益人群，进一步提高免疫治疗的疗效。

鉴于此结果，纳武利尤单抗也被日本厚生劳动省批准为治疗CUP的首个免疫药物，填补了这一领域的空白。免疫联合化疗、抗血管治疗以及双免疫联合治疗将来值得在CUP中进行探索。

▲获批泛癌种适应证的药物（MSI-H：微卫星高度不稳定；dMMR：错配修复缺陷；NTRK：神经营养因子受体酪氨酸激酶；TMB：肿瘤突变负荷；FDA：美国食品和药品管理局；MHLW：日本厚生劳动省）

▲ESMO临床实践指南：CUP免疫治疗建议

•  靶向治疗

目前尚无获批治疗CUP的靶向药，大多数开展的临床试验以化疗联合靶向治疗为主。

一项Ⅱ期临床研究评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他与紫杉醇联合卡铂用于治疗CUP的疗效，结果显示，加用贝利司他显著提高了ORR（分别为45%和21%），但并不能改善无进展生存时间 PFS 和 OS。同样，在紫杉醇联合卡铂的基础上，加用依维莫司或西妥昔单抗用于CUP的一线治疗未能进一步延长OS。

但是，基于特定基因改变的泛癌种靶向药物相继获批，打破了肿瘤发病部位的限制，有希望为CUP的抗肿瘤治疗开启新篇章。

神经营养因子受体酪氨酸激酶(neurotrophin receptor tyrosine kinase, NTRK)抑制剂拉罗替尼于2018年获批用于NTRK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，在153例儿童和成人实体瘤患者中，ORR达到79%，其中24例完全缓解，纳入的1例CUP患者也达到了客观缓解。

NTRK抑制剂恩曲替尼治疗121例晚期/转移性NTRK基因融合阳性实体瘤，ORR达61.2%，中位OS为33.8个月，基于此结果，恩曲替尼于2019年也被FDA获批用于NTRK基因融合阳性的实体瘤。真实世界研究结果显示，NTRK基因改变在CUP的发生率为12%，其中1例NTRK融合的腹部淋巴结转移性腺癌患者二线治疗接受恩曲替尼维持疾病稳定状态长达9个月。

这些数据证实NTRK融合是一个独特的晚期实体瘤分子亚型，拉罗替尼和恩曲替尼对其具有高度的抗肿瘤活性，而且长期用药安全性是可控的。

靶向BRAF信号通路的组合疗法达拉菲尼+曲美替尼在黑色素瘤和胆管癌等多种实体瘤中均获得了积极的结果。

HER-2 表达或突变是乳腺癌、胃癌、结直肠癌和肺癌等多种肿瘤的共同治疗靶点。抗体药物偶联物DS-8201已获批用于乳腺癌和胃癌，但在HER-2表达或突变的其他实体瘤中也表现出良好的疗效和可控的安全性，其中在HER-2突变的非小细胞肺癌中ORR达到72.7%，中位PFS达到11.3个月。基于泛癌种生物学标志物的靶向治疗较经验性化疗和基于预测原发灶部位的标准治疗显著提高了ORR和OS，但还需前瞻性的头对头临床试验去进一步验证。

CUP是一组包含不同组织起源和多种病理类型的高度异质性肿瘤，很难在CUP中挖掘出广泛表达的共同靶点，目前高频且可指导用药的靶点在CUP中尚无报道。单一的靶点或生物标志物在CUP中的比例较低，但是CUP整体具有明确可靶向治疗的基因改变比例可达到30%。

鉴于此，建议未来可以改变一下临床设计的思路，通过分子生物学检测来寻找潜在可治疗靶点，然后制定最佳个体化治疗策略，而不是试图用一种靶向药去治疗所有的CUP患者。

▲ESMO临床实践指南：CUP分子靶向治疗建议

对于CUP患者随访，ESMO建议若患者适合进一步治疗，可每3个月进行一次CT或MRI随访【IV，B】。

大多数恶性肿瘤患者5年生存率在过去10年有了明显提升，但是预后不良亚型CUP的1年生存率仅有25%~55%，制约了恶性肿瘤整体诊疗水平的提高。

目前经验性化疗仍是预后不良亚型CUP的主要治疗手段，基于预测原发部位的标准治疗是否有生存获益仍具需要进一步验证。

备注

本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，并不构成任何诊疗依据，内容仅供参考。

参考资料

《原发灶不明肿瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》等